Δρ. Κωνσταντίνος Φ. Πεταλάς

Η ομάδα αυτή περιλαμβάνει ουσίες, οι οποίες στο μόριο τους περιέχουν τον πυρήνα της β-λακτάμης. Τα μέλη της ομάδας είναι:

Α) οι πενικιλλίνες, το μόριο των οποίων πλην του τετραμελούς δακτυλίου της β-λακτάμης περιλαμβάνει και το πενταμελή δακτύλιο της θειαζολιδίνης,

Β) οι κεφαλοσπορίνες,με τον β-λακταμικό και τον εξαμελή δακτύλιο της διυδροθειαζίνης,

Γ) οι μονομπακτάμες, οι οποίες στον βασικό τους πυρήνα περιέχουν μόνο τον δακτύλιο της β-λακτάμης και

Δ) οι καρβαπενέμες, στις οποίες ανήκει η ιμιπενέμη και η μεροπενέμη.

Τρόπος δράσεως:

Όλα τα αντιβιοτικά της β-λακτάμης αναστέλουν την βιοσύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος των μικροβίων συνδεόμενες με ειδικούς υποδοχείς, τις πενικιλλινοδεσμευτικές πρωτεϊνες (ΡΒΡs), οι οποίες εδράζονται στο κυτταρικό τοίχωμα.

Χημική δομή πενικιλλινών – κεφαλοσπορινών:

Και τα δύο αυτά φάρμακα χαρακτηρίζονται από την R1 πλευρική άλυσο που συνδέεται με τον δακτύλιο της β-λακτάμης με αμιδικό δεσμό. Οι κεφαλοσπορίνες έχουν επιπλέον R2 πλευρικό άλυσο στη θέση 3 του δακτυλίου της διυδροθειαζίνης που περεταίρω χαρακτηρίζει τα μέλη αυτής της κατηγορίας.

Τα τελευταία 30 χρόνια ένας αριθμός κλινικώς συγγενών καθοριστών της πενικιλλίνης έχει ταυτοποιηθεί. Είναι σημαντικό ότι και οι πενικιλλίνες και οι κεφαλοσπορίνες είναι δραστικές ουσίες που μέσω συγκεκριμένων δομών δακτυλίου αλλά και δεσμεύσεως με πρωτεϊνικούς φορείς είναι δυνατό να παράγουν διαφορετικούς αντιγονικούς καθοριστές.

Ο μεταβολισμός της πενικιλλίνης έχει μελετηθεί επισταμένως και σήμερα παρά τα κενά που ακόμη υπάρχουν είναι δυνατό να εντοπιστούν τα μεταβολικά προϊόντα που δρούν ως αλλεργιογόνα. Το 95% της βενζυλοπενικιλλίνης μεταβολίζεται σε πενικιλλοϋλιο (Penicilloyl) που ακριβώς για αυτό ονομάζεται μείζων αντιγονικός καθοριστής. Το υπόλοιπο μεταβολίζεται σε ποικιλία ελασσόνων αντιγονικών καθοριστών που περιλαμβάνουν το πενικιλλοϊκο (Penicilloate) και το πενιλλοϊκό (Penilloate) οξύ και πιθανώς και άλλα άγνωστα μέχρι στιγμής προϊόντα. Αυτά τα μεταβολικά προϊόντα της πενικιλλίνης συνδέονται εύκολα με πρωτεϊνες του ορού δημιουργώντας αλλεργιογόνα συμπλέγματα απτίνης-πρωτεϊνης. Μετά την εισαγωγή των μορίων της πενικιλλίνης στον οργανισμό, ο δακτύλιος της β-λακτάμης ανοίγει και το σχηματιζόμενο πενικιλλοϋλιο εννούται με πρωτεϊνη και μπορεί να δράσει ως αλλεργιογόνο. Η σύνδεση του πενικιλλοϋλίου με πολυμερισμένη d-λυσίνη, την πολυλυσίνη (αντί της πρωτεϊνης του ορού) που δεν είναι καθεαυτή αλλεργιογόνος αποτελεί το πενικιλλουλιο – πολυλυσίνη, PPS, που χρησιμοποιείται ως αντιγόνο σε ΔΔ. Η κλινική σημασία των ελάσσονων αντιγονικών καθοριστών είναι αντιστρόφος ανάλογη της ποσοτητάς τους διότι ενώ το πενικιλλοϋλιο είναι υπεύθυνο για ήπιες κνιδωτικές αντιδράσεις, αυτοί ενοχοποιούνται σε βαρύτερες αντιδράσεις αναφυλαξίας.

Λίγες μελέτες υπάρχουν σχετικά με τις θέσεις επιτόπους των β-λακταμών. Οι περισσότερες γνώσεις μας σχετικά με την χημική δομή των “αλλεργιογόνων” τους προέρχονται από μελέτες στις οποίες έχουν μετρηθεί αντισώματα, που έχουν συγκολληθεί ή καθιζάνει, παρά IgE. Προσφάτως και χρησιμοποιώντας αρκετές δομικές συζεύξεις, συμπεριλαμβανομένων των πενικιλλοϋλ- και κεφαλοσπορόυλ- μείζονων καθοριστών όπως και πενικιλλάνυλ- και κεφαλοσπορανυλ- ελάσσονων καθοριστών (καθοριστών που δεσμεύονται από πρωτεϊνες φορείς μέσω του καρβοξυλίου του δακτυλίου της θιαζολιδίνης – διυδροθειαζίνης), οι Baldo και συν βρήκαν ότι τα ειδικά για την πεινικιλλίνη IgE αντισώματα σε μερικούς αλλεργικούς ήταν ιδιαίτερα εκλεκτικά στα σημεία αναγνώρισης.

Αυτά που αναγνωρίζουν τους –όυλ καθοριστές δεν αναγνώριζαν τους –άνυλ και αντιστρόφως. Όμως η πραγματική εικόνα είναι πιο πολύπλοκη. Η ίδια ομάδα έδειξε, επίσης, ότι τα αντισώμματα που δρούν στις β-λακτάμες επιδεκνύουν ένα φάσμα ιδιαιτεροτήτων. Μερικά κατευθύνονται σε μία δομή μικρή, όση αυτή του μεθυλενίου, στην πλευρική άλυσο της βενζυλ-πενικιλλίνης και της κεφαλοθίνης άλλα σε μία πλήρη πλευρική άλυσο ή σε ένα πλήρες μόριο πενικιλλίνης ή κεφαλοσπορίνης. Έτσι όπως φαίνεται στο σχήμα τα IgE αντισώμματα, τουλάχιστον όσον αφορά τις β-λακτάμες είναι ετερογενή αναγνωρίζοντας μία πλειάδα από αντιγονικούς καθοριστές.

Το γεγονός ότι τα IgE κατά των β-λακταμών χαρακτηρίζονται από ετερογένεια και το ότι βρέθηκαν αντισώματα ειδικά για πλευρικές αλύσους συνιστά ότι αντισώματα άλλα από αυτά που κατευθύνονται στον δακτύλιο της β-λακτάμης μπορούν να είναι υπεύθυνα για την έκλυση αλλεργικής αντίδρασης.

Η σπουδαιότητα αυτών των αντισωμάτων προσφάτως καθορίστηκε από τους Baldo και συν σε μία μελέτη κατά την οποία εκτιμήθηκε η ειδικότητα των IgE αντισωμάτων σε ασθενείς που εμφάνισαν αντίδραση στην φλουκλοξακιλλίνη. Μελέτες ποσοτικού προσδιορισμού αναστολής απτίνης έδειξαν ότι μόνο οι δικλοξακιλλίνη, κλοξακιλλίνη και οξακιλλίνη έχουν ένα R δακτύλιο παρόμοιο με την φλουκλοξακιλλίνη επιδεικνύοντας ισχυρή αναστολή στην σύζευξη με IgE. Οι πενικιλλίνες που δεν έχουν μεθυλ-φαινυλυσοξαζόλυλ-πλευρική άλυσο ήταν πτωχοί αναστολείς.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχουν ότι τουλάχιστον για μερικούς ασθενείς αλλεργικούς στην πενικιλλίνη τα IgE αντισώματα μπορούν να κατευθυνθούν στον R- δακτύλιο και όχι στους καθοριστές που προκύπτουν από τον δακτύλιο της β-λακτάμης.

Αφού λοιπόν τα IgE αντισώμματα κατά των β-λακταμών εμφανίζουν ετερογένεια κανένα in vivo ή in vitro test δεν θα είναι κρίσιμο στην κλινική αξιολόγηση των ασθενών. Είναι φανερό ότι χρειάζεται μια πλειάδα διαγνωστικών παραγώγων. Όμως πριν αυτή αναπτυχθεί πρέπει αυτοί να καθοριστούν και αυτό δεν θα είναι εύκολο.

Η πλειονότητα των ασθενών με αναφερόμενη αλλεργία στην πενικιλλίνη μπορούν με ασφάλεια να λάβουν το αντιβιοτικό για πολλούς λόγους: χάνουν με τον χρόνο την ευαισθησία τους, η δράση της πενικιλλίνης σε συγκεκριμένες ιογενείς λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσει αντίδραση, η αντίδραση να προκλήθηκε από ιό ή βακτήριο, ή η αντίδραση να προκλήθηκε από αντιβιοτικό που ελήφθει πρωτύτερα. Ο μόνος τρόπος να καθορίσουμε εάν ένας ασθενής με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη μπορεί να την λάβει χωρίς κίνδυνο IgE μεσολαβούμενης αντίδρασης είναι οι δερματικές δοκιμασίες με κατάλληλα αντιδραστήρια. Δυστυχώς ακόμη και με αυτά που έχουμε αναγνωρίσει από τα τέλη της δεκαετίας του ’60, όλα τα απαρίατητα αντιδραστήρια δεν είναι προσιτά για εμπορική χρήση λόγω των περιορισμών του FDA στις εταιρίες. Το αποτέλεσμα είναι ότι πολλοί ασθενείς χαρακτηρίζονται χωρίς λόγο αλλεργικοί στην πενικιλλίνη, και έτσι λαμβάνουν αντιβιοτικά όχι τόσο αποτελεσματικά, πιο ακριβά, πιο τοξικά και πιο πιθανά να προκαλέσουν αλλεργική αντίδραση, χωρίς να μπορούμε να προβούμε σε ΔΔ. Επιπρόσθετα αυτοί οι ασθενείς πιθανόν να ανταπτύξουν αντίδραση σε νέα και πιο ισχυρά αντιβιοτικά.

Συχνότητα:

Η πιθανότητα εμφάνισης αλλεργικής αντίδρασης στην πενικιλλίνη είναι 2% ανά θεραπευτική συνεδρία. Οι πιο συχνές αντιδράσεις είναι εξανθήματα, συνήθως κηλιδοβλατιδώδη ή κνιδωτικά. Η συχνότητα αναφυλακτικής αντίδρασης είναι σπάνια. Σε μελέτη 1.740 ατόμων υπό προληπτική χορήγηση i.m. πενικιλλίνης για διάστημα 3,4 χρόνων, η συχνότητα αλλεργικής αντίδρασης ήταν 3,2% και αναφυλακτικών επεισοδίων 1,23 / 10.000 ενέσεις, με καμμία να συμβαίνει στους 600 ασθενείς κάτω των 12 ετών και η πιθανότητα θανατηφόρου αντίδρασης 1 / 32.000 ενέσεις. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πόσο σπάνια είναι η πιθανότητα εμφάνισης σοβαρής αλλεργικής αντίδρασης. Από την άλλη πλευρά αν κάποιος στηριχθεί στο ιστορικό η πιθανότητα αυξάνει κατά πολύ. Σε μία μεγάλη κλινική, σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων, ευρέθει ποσοστό 8,3%. Σε 2 άλλες μελέτες, 10 - 20% ασθενών ανέφεραν ιστορικό αλλεργικής αντίδρασης στην πενικιλλίνη.

Προδιαθεσικοί παράγοντες:

Η ευαισθησία σε ένα μη β-λακταμικό αντιβιοτικό αυξάνει την προδιάθεση για εμφάνιση αντίδρασης σε β-λακταμικό. Διίστανται οι απόψεις εάν ένα άτομο με ιστορικό αντίδρασης στην πενικιλλίνη είναι πιο πιθανό να αναπτύξει αλλεργική αντίδραση σε ένα μη β-λακταμικό. Ο Sallivan αναφέρει ότι ασθενείς αλλεργικοί στην πενικιλλίνη έχουν δεκαπλάσια πιθανότητα εμφάνισης αντίδρασης σε άλλη κατηγορία αντιβίωσης. Οι Κhoury και συν δεν αναφέρουν διαφορά στην εμφάνιση αντίδρασης σε ασθενείς με ιστορικό αλλεργίας στην πενικιλλίνη με θετικές και αρνητικές ΔΔ και σε ασθενείς με αγγειοκινητική ρινίτιδα. Δεν υπήρχε απόδειξη ότι οι ατοπικοί είναι πιο πιθανόν να είναι ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη, αλλλά ένας ατοπικός πιθανόν να εμφανίσει πιο σοβαρή αλλεργική αντίδραση.

Κλινικές εκδηλώσεις:

Άμεσες (<1h): Αναφυλακτικό shock, κνίδωση, αγγειοοίδημα, λαρρυγόσπασμος, βρογχόσπασμος (ειδικά με βενζυλ-πενικιλλίνη).

Επιταχυνόμενες (1 - 72 ώρες): κυρίως κνίδωση.

· Δερματικές: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, κνησμός, πολύμορφο ερύθημα, φυσαλλιδώδες ερύθημα, ερυθοδερμία (ειδικά με αμινοπενικιλλίνες).

· Ορονοσία,

· Αιματολογικές: αιμολυτική αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία.

· Νεφροί: οξεία διάμεση νεφοπάθεια:

Όψιμες (>72h): κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.

Διάγνωση:

Το ιστορικό κυρίως, αλλά και οι δερματικές δοκιμασίες πενικιλλίνης, είναι οι δύο βασικές μέθοδοι διάγνωσης αλλεργίας στις β-λακτάμες και πρόβλεψης πιθανής αλλεργικής αντίδρασης με την εκ νέου λήψη του αντιβιοτικού. Η προσεκτική διευρεύνηση των συνθηκών αλλεργίας της β-λακτάμης είναι ο κυριότερος τρόπος για να χαρακτηριστεί θετικό το ιστορικό του ασθενή ώστε να εκτελεστουν ΔΔ που θα επιτρέψουν ή όχι την χρήση του αντιβιοτικού. Εξετάσεις ορού αίματος με Rast ή Elisa για αντιγονικούς καθοριστές της πενικιλλίνης εκτελούνται μόνο έναντι του μείζωνος αντιγόνου του πενικιλλοϋλίου με χαμηλά ποσοστά θετικότητας ενώ δεν έχουν ακόμα εισαχθεί εξετάσεις για τα ελάσσονα αντιγόνα.

Είναι πολύ ασφαλής η διενέργεια ΔΔ σε ασθενείς με θετικό ιστορικό, με PPL, MDM με νυγμό και εν συνεχεία ενδοδερμικά. Σε πάνω από 7.000 ασθενείς με θετικό ιστορικό το ποσοστό αντίδρασης ήταν 0,3% (καμμία σοβαρή). Η ακρίβεια της αρνητικής ΔΔ στην πρόβλεψη επικίνδυνης για την ζωή αντίδρασης φτάνει το 99%. Η θετική ΔΔ στους παράγοντες συνιστά ποσοστό αντίδρασης 39 - 40%. Οι ΔΔ προβλέπουν μόνο IgE μεσολαβούμενη αντίδραση και οχι IgG, IgM ή κυτταροεξαρτόμενες πιθανές αντιδράσεις. Η πλειονότητα των μελετών σε ασθενείς με θετικό ιστορικό, δείχνει ότι το 80% θα έχει αρνητικές ΔΔ. Σε μία πρόσφατη μελέτη 326 ασθενών με αναφερόμενο ιστορικό αναφυλαξίας ή κνίδωσης μόνο 13,2% είχαν θετική ΔΔ. Με άλλα λόγια περισσότερο από το 80% των ασθενών που χαρακτηρίζονται ως αλλεργικοί στην πενικιλλίνη θα μπορούσαν με ασφάλεια να την λάβουν. Σε άτομα χωρίς θετικό ιστορικό το ποσοστό θετικής ΔΔ είναι 1,7 - 4%.

Αντιμετώπιση:

Το σχήμα δείχνει ένα λογάριθμο για την αντιμετώπιση ασθενών με θετικό ιστορικό βασισμένο στις ΔΔ. Οι ασθενείς με ιστορικό όψιμης ή ήπιας αντίδρασης θα πρέπει να λάβουν κατά την διάρκεια της πρόκλησης αρχικά το 1 / 100 της θεραπευτικής δόσης ακολουθούμενο σε 30 - 60 min από το 1 / 10. Οι ασθενείς με ιστορικό βαριάς αντίδρασηςπρέπει να ξεκινούν από το 1 / 1.000, ενδονοσοκομειακά.

Αμινοπενικιλλίνες:

Η αμπικιλλίνη (α-αμινοβένζυλ-πενικιλλίνη) και η αμοξυκιλλίνη (p-υδροξυλ παράγωγο της αμπικιλλίνης) έχουν αντικαταστήσει την πενικιλλίνη σαν τα πιο συχνά χρησιμοποιούμενα αντιβιοτικά. Περίπου το 5 - 9% των ασθενών που λαμβάνουν αμοξυκιλλίνη εμφανίζουν μη κνησμώδες κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα στις 7 - 10 ημέρες χορήγησης. Το ποσοστό φτάνει 70 - 100% εάν ο ασθενής πάσχει από λοιμώδη μονοπυρήνωση. Το ποσοστό επίσης αυξάνει εάν ο ασθενής πασχει από ΧΛΛ, είναι υπό αλλοπουρινόλη ή έχει υπερουριχαιμία. Οι ασθενείς με ιστορικό εμφάνισης αυτού του εξανθήματος συνήθως θα ανεχθούν την επαναχορήγηση του φαρμάκου χωρίς, επικίνδυνη για την ζωή, αντίδραση. Τα πάραγωγα της πενικιλλίνης που χρησιμοποιούνται για ΔΔ δεν είναι τόσο αξιόπιστα στην πρόβλεψη αλλεργικών δερματικών αντιδράσεων στους αλλεργικούς στην αμοξυκιλλίνη.Σε 750 ασθενείς με θετικό ιστορικό και αρνητική ΔΔ στο PPL, MDM 8% είχαν IgE αντίδραση σε πρόκληση με αμοξυκιλλίνη, καμία από τις αντιδράσεις δεν ήταν επικίνδυνη. Όλες ήταν δερματικές και μόνο το 1,5% συνέβει σε 72 ώρες. Από αυτούς 500 είχαν λάβει πριν πενικιλλίνη και παρέμειναν αρνητικοί στις ΔΔ πριν την ληψη της αμοξυκιλλίνης. Υπάρχει απόδειξη ανοσολογικά ότι οι ασθενείς αλλεργικοί στην αμοξικιλλίνη έχουν IgE αντισώμματα κατά των πλευρικών αλύσεων και όχι της β-λακτάμης. Έχει αναφερθεί από τους Blanca και συν αντίδραση επικίνδυνη για την ζωή σε ασθενή με αρνητική ΔΔ στην πενικιλλίνη. Το σχήμα 3 δείχνει την αντιμετώπιση ασθενούς με ιστορικό αντίδρασης στην αμοξυκιλλίνη. Εαν υπάρχει ιστορικό της κλασσικής εικόνας κηλιδοβλατιδώδους εξανθήματος, η ΔΔ δεν είναι απαραίτητη.

Ένα ιστορικό πιθανής αλλεργικής αντίδρασης στην αμοξυκιλλίνη και ΔΔ σε PPL, MDM θα προβλέψει τις περισσότερες, επικίνδυνες για την ζωή, αντιδράσεις. Οι απόψεις περι την χρησιμότητας της αμοξυκιλλίνης, αμπικιλλίνης στις ΔΔ διίστανται.

Αλλεργία στις κεφαλοσπορίνες:

Οι αντιδράσεις, επικίνδυνες για την ζωή, από κεφαλοσπορίνες ειδικά της β, γ γενεάς, είναι σπάνιες. Οι δερματικές αντιδράσεις για τις δύο αυτές κατηγορίες φτάνουν το 1 - 3%. Παρόλο που οι κεφαλοσπορίνες και οι πενικιλλίνες έχουν κοινό δακτύλιο β-λακτάμης, κλινικά η διασταυρούμενη αντίδραση δεν φαίνεται να αποτελεί ιδιατίτερο πρόβλημα. Το ποσοστό αντίδρασης σε β, γ κεφαλοσπορίνες ασθενών με θερικό ιστορικό και ΔΔ στην πενικιλλίνη είναι 2% τις πρώτες 24 ώρες. Επειδή μερικές από αυτές τις αντιδράσεις είναι επικίνδυνες για την ζωη συνιστάται η δοκιμασία πρόκλησης (σταδιακά) με κεφαλοσπορίνη γ γενεάς. Από την στιγμή που 80% των ασθενών με θετικό ιστορικό στην πενικιλλίνη έχουν αρνητικές ΔΔ και 2% με θετικές ΔΔ θα αντιδράσουν σε λήψη κεφαλοσπορίνης το ποσοστό των ασθενών που τελικά θα αντιδράσουν είναι λιγότερο από 1%. Το ιδανικό θα ήταν πριν λάβει κεφαλοσπορίνη να γινει ΔΔ στην πενικιλλίνη και να ακολουθηθεί από ΔΔ στην κεφαλοσπορίνη. Το θετικό test σε αυτήν είναι χρήσιμο, το αρνητικό όμως όχι από τη στιγμή που οι καθοριστές δεν είναι γνωστοί.

Έχει προταθεί ότι η πλειονότητα αντιδράσεων στις κεφαλοσπορίνες προκαλούνται από αντισώματα στις πλευρικές αλύσους. Για αυτό τον λόγο σε ασθενείς με ιστορικό αντίδρασης στην κεφαλοσπορίνη η χρήση άλλης γενεάς