ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑ

Αναπληρωτής Διευθυντής 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας / Διδάκτωρ πανεπιστημίου Αθηνών / Μετεκπαιδευθείς εις Royal Brompton Hospital / Imperial College University, St Thomas Hospital, London, UK / Μέλος της Ευρωπαϊκής Ακαδημίας Αλλεργιολογίας και Kλινικής Ανοσολογίας / Επιστημονικός συνεργάτης του Δ.Θ.Κ.Α.Υγεία

Ιατρείο: Αγίου Τρύφωνος 3 & Γούναρη 41, Άνω Γλυφάδα 

ΣΟΒΑΡΕΣ ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ: ΣΥΝΔΡΟΜΟ STEVENS-JOHNSON, ΤΟΞΙΚΗ ΕΠΙΔΕΡΜΙΚΗ ΝΕΚΡΟΛΥΣΗ ΚΑΙ ΣΥΝΔΡΟΜΟ DRESS

Οι περισσότερες των δερματικών εκδηλώσεων λόγω λήψης φαρμακευτικών σκευασμάτων είναι προσωρινές και αθώες. Σπάνια υπάρχουν αντιδράσεις οι οποίες είναι απειλητικές, όπως το σύνδρομο Stevens Johnson (SJS), η Τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και το σύνδρομο υπερευαισθησίας από φάρμακα, επίσης γνωστό φαρμακευτικό εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικές εκδηλώσεις (DRESS).

Το SJS και η ΤΕΝ ανήκουν στο ίδιο φάσμα με πιθανώς και αλληλοεπικαλυπτόμενες περιπτώσεις και με σαφώς τη δεύτερη να είναι πιο σοβαρή της πρώτης. Παλαιότερα συμπεριλαμβανόταν  και το πολύμορφο ερύθημα ως ηπιότερη φυσικά εκδήλωση πλέον όμως διαφοροποιείται σε πολλά επίπεδα όπως στην αιτιολογία, στην κλινική εικόνα (εντόπιση, συμμετοχή βλεννογόνων), στα ιστολογικά ευρήματα.

Το φάσμα SJS /ΤΕΝ περιγράφεται πολύ καλά από τους Bastuji-Garin (1) και συν:

1. Πομφολυγώδες πολύμορφο ερύθημα, αποκόλληση της επιδερμίδας σε ποσοστό < 10% με συνοδές τυπικές  βλάβες στόχους και επηρμένες άτυπες βλάβες στόχους.

2. Αποκόλληση της επιδερμίδας σε ποσοστό < 10% με διάχυτες πορφυρές κηλίδες ή επίπεδες βλάβες στόχους.

3. SJS/TEN overlap: Αποκόλληση της επιδερμίδας σε ποσοστό 10-30 % με διάχυτες πορφυρές κηλίδες ή επίπεδες βλάβες στόχους.

4. ΤΕΝ με κηλίδες: Αποκόλληση της επιδερμίδας σε ποσοστό >30 % με διάχυτες πορφυρές κηλίδες ή επίπεδες βλάβες στόχους

5. ΤΕΝ χωρίς κηλίδες: μεγάλες επιφάνειες αποκόλλησης της επιδερμίδας>10% χωρίς εντοπισμένες βλάβες.

 

Η εντόπιση στη SJS/TEN είναι συνήθως κεντρική με εμπλοκή τουλάχιστον δύο βλεννογόνων. Το SJS εμφανίζεται σε παιδιά και ενήλικες ενώ η ΤΕΝ σε όλες τις ηλικίες από βρέφη μέχρι υπερήλικες. H TEN είναι 2,7 φορές πιο συχνή στους ηλικιωμένους σε σχέση με τους νέους και η θνητότητα διπλάσια (2,3). Η συχνότητα του SJS/TEN είναι 2 ανά 2 εκατομμύρια του γενικού πληθυσμού (4).

Τα  αίτια του SJS/TEN είναι  στη συντριπτική πλειοψηφία φαρμακευτικοί παράγοντες, έχουν ενοχοποιηθεί περισσότεροι από 220 παράγοντες:σούλφα παράγωγα (κυρίως τριμεθοπρίμη-σουλφομεθοξαζόλη), αρωματικά αντιεπιληπτικά (φαινυντοίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη), β-λακτάμες, νεβιραπίνη, αμπακαβίρη, μη στερινοειδή αντιφλεγμονώδη (κυρίως οξικάμη), αλλοπουρινόλη, λαμοτριγίνη, τετρακυκλίνες, κινολόνες παλαιάς γενεάς (σιπροφλοξασίνη) (5-7). Σπάνια αίτια είναι  ο εμβολιασμός σε ερυθρά, ιλαρά, παρωτίτιδα, λοίμωξη από μυκόπλασμα (8-11).

Ίσως το πιο αξιόπιστο symptom score που αξιολογεί τη νοσηρότητα και προβλέπει τη θνητότητα είναι το SCORTEN:

 

SCORTEN

Θνητότητα

0-1

3.2%

2

12.1%

3

35.3%

4

58.3%

> 5

90.0%

 

Η διάγνωση της ΤΕΝ επιβεβαιώνεται με βιοψία: Διεσπαρμένα νεκρωτικά κύτταρα στην επιδερμίδα στις οξείες βλάβες και «ενιαία», σε όλο το πάχος της επιδερμίδας, νέκρωση στις παλαιές βλάβες η οποία οδηγεί στην εμφάνιση πομφολυγώδους υποδερμίδας, αποτελούν χαρακτηριστικά της νόσου (12).

Η διασταυρούμενη ευαισθησία ισχύει στην ΤΕΝ. Αν για παράδειγμα κάποιος εμφανίσει ΤΕΝ μετά από λήψη αμοξυκιλλίνης δεν έχει αυξημένες πιθανότητες να επανεμφανίσει σε λήψη τετρακυκλίνης αλλά έχει σε λήψη αμπικιλλίνης.

Στη διαφοροδιάγνωση  θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα κάτωθι:

SSSS: Staphylococcal scalded skin syndrome

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι μελετες που αφορούν στη γενετική προδιάθεση εμφάνισης ΤΕΝ. (HLA)-B12 , HLA-B1502 σε σχέση με καρβαμαζεπίνη , HLA-B 5801  με αλλοπουρινόλη, HLA-B 5701 με αμπακαβίρη. Ο συνδυασμός HLA-B5701, HLA-DR7 και HLA-DQ3 είναι 100% προγνωστικός αντίδρασης στην αμπακαβίρη. Πιθανώς ασθενείς με κληρονομικό αναμνηστικό ΤΕΝ θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν το ύποπτο φάρμακο (13-18).

Πιθανώς ασθενείς με κληρονομικό αναμνηστικό ΤΕΝ θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν το ύποπτο φάρμακο

Η ανοσολογική βάση του υποκείμενου μηχανισμού καταδεικνύεται από το γεγονός ότι σε επανέκθεση στον αιτιολογικό παράγοντα η αντίδραση είναι πιο οξεία. Η αντίδραση είναι Τ-κυτταροεξαρτώμενη. Τα CD 8 λεμφοκύτταρα επικρατούν στην επιδερμίδα αυτών των ασθενών ενώ τα CD 4 στο δέρμα. Γενικά στην οξεία φάση επικρατούν τα λεμφοκύτταρα των μονοκυττάρων ενώ αργότερα το φαινόμενο αυτό αντιστρέφεται.(19-22)

Θεωρείται ότι ο θάνατος των κερατινοκυττάρων οφείλεται σε απόπτωση και όχι σε νέκρωση. Η απόπτωση προκαλείται μέσω ενεργοποίησης ενός death receptor του Fas (ανήκει στην υπεροικογένεια TNF) από τον Fas ligand, εν συνεχεία ενεργοποίηση του FADD, πρωτεασών (caspases) και τελικά νουκλεασών που οδηγούν στην απόπτωση (23-25).

Ο δεύτερος πιθανός μηχανισμός είναι αυτός της  περφορίνης/granzyme B, ενζύμων τα οποία βρίσκονται στα κοκκία των κυτταροτοχικών κυττάρων. Η περφορίνη απελευθερώνεται ανοίγει κανάλια στα κερατινοκύτταρα μέσω των οποιών το granzyme B ενεργοποιεί τον καταρράκτη των πρωτεασών (caspases) (26).

Η θεραπεία του SJS/ ΤΕΝ δεν έχει οριστικοποιηθεί. Αυτό που είναι σίγουρο είναι ότι οι ασθενείς πρέπει να νοσηλεύονται ως εγκαυματίες. Η πλασμαφαίρεση έχει υποστηρικτές. Η κυλοφωσφαμίδη δεν φαίνεται να έχει αποτέλεσμα ενώ η κυκλοσπορίνη σε δόσεις 3 mg/kg είχε καλά αποτελέσματα. Τα κορτικοστεροειδή φαίνεται να λειτουργούν όταν δοθούν σε πολύ υψηλές δόσεις, άμεσα, βραχέως. Τέλος ελπιδοφόρα είναι τα αποτελέσματα από τη χορήγηση γ-σφαιρίνης (27-30).

Το DRESS χαρακτηρίζεται από την τριάδα εμπύρετο, δερματικές βλάβες , σπλαγχνική συμμετοχή. Οφείλεται στη λήψη φαρμάκων όπως τα αντιεπιληπτικά, τα σούλφα παράγωγα, η δαψόνη, η μινοκυκλίνη, η αλλοπουρινόλη (31-32). Η συχνότητα υπολογίζεται σε 1 ανά 1000 ή 10000 εκθέσεις (33). Χαρακτηριστικά η εμφάνιση των συμπτωμάτων γίνεται 2 έως 6 εβδομάδες μετά τη λήψη ενώ σε δεύτερο επεισόδιο από την πρώτη μέρα.

Εμπύρετο της τάξης 38-40o C, φαρυγγίτιδα και τραχηλική λεμφαδενοπάθεια είναι συνήθη συμπτώματα. Λεμφοκυττάρωση με επακόλουθο περιφερική ηωσινοφιλία εμφανίζεται σε πολλούς ασθενείς. Το εξάνθημα εμφανίζεται στο 85% των περιπτώσεων και συνήθως ταυτόχρονα με το εμπύρετο και μπορεί να είναι τόσο έντονο ως αποφολιδωτική δερματίτιδα. Το 50% εμφανίζει ηπατική συμμετοχή με τρανσαμινασαιμία, υπερχολερυθριναιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση. Άλλα όργανα όπως οι νεφροί, οι πνεύμονες, το ΚΝΣ είναι δυνατόν να συμμετέχουν. Η εκδήλωση υποθυρεοειδισμού σαν αποτέλεσμα θυρεοειδίτιδας μέχρι και δύο μήνες μετά επίσης παρατηρείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Η αντιμετώπιση του DRESS φαρμακευτικά είναι αντίστοιχη του SJS/TEN.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

1. Bastuji-Garin S., Rzany B., Stern R.S., Shear N.H., Naldi L., Roujeau J.C.:  Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme.  Arch Dermatol 129. 92-96.1993;

2.Lohmeier K., Megahed M., Schulte K.W., Stannigel H., Mayatepek E., Schroten H.:  Toxic epidermal necrolysis in a premature infant of 27 weeks' gestational age.  Br J Dermatol 152. 150-151.2005; 
3.  Bastuji-Garin S., Zahedi M., Guillaume J.C., Roujeau J.C.:  Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome) in 77 elderly patients.  Age Ageing 22. 450-456.1993

4. Rzany B., Mockenhaupt M., Baur S., Schroder W., Stocker U., Mueller J., et al:  Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): Structure and results of a population-based registry.  J Clin Epidemiol 49. 769-773.1996;

5. Roujeau J.C., Kelly J.P., Naldi L., Rzany B., Stern R.S., Anderson T., et al:  Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis.  N Engl J Med 333. 1600-1607.1995;
6. Caumes E., Bossi P., Katlama C., Bricaire F.:  [Antiretroviral-induced toxiderma in HIV-infected patients].  Presse Med 32. 1325-1333.2003; 
7.Leone R., Venegoni M., Motola D., Moretti U., Piazzetta V., Cocci A., et al:  Adverse drug reactions related to the use of fluoroquinolone antimicrobials: an analysis of spontaneous reports and fluoroquinolone consumption data from three Italian regions.  Drug Saf 26. 109-120.2003;

8. Ball R., Ball L.K., Wise R.P., Braun M.M., Beeler J.A., Salive M.E.:  Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis after vaccination: reports to the vaccine adverse event reporting system.  Pediatr Infect Dis J 20. 219-223.2001; 
9. House R.A., Jakubovic H., Wong L., Holness D.L.:  Work-related toxic epidermal necrolysis?.  J Occup Med 34. 135-139.1992;  Abstract
10.  Lam N.S., Yang Y.H., Wang L.C., Lin Y.T., Chiang B.L.:  Clinical characteristics of childhood erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Taiwanese children.  J Microbiol Immunol Infect 37. 366-370.2004; 
11.  Stevens D., Swift P.G., Johnston P.G., Kearney P.J., Corner B.D., Burman D.:  Mycoplasma pneumoniae infections in children.  Arch Dis Child 53. 38-42.1978

12. Becker D.S.:  Toxic epidermal necrolysis.  Lancet 351. 1417-1420.1998;

13. Roujeau J.C., Huynh T.N., Bracq C., Guillaume J.C., Revuz J., Touraine R.:  Genetic susceptibility to toxic epidermal necrolysis.  Arch Dermatol 123. 1171-1173.1987; 
14  Chung W.H., Hung S.I., Hong H.S., Hsih M.S., Yang L.C., Ho H.C., et al:  Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome.  Nature 428. 486.2004; 
15.  Hung S.I., Chung W.H., Liou L.B., Chu C.C., Lin M., Huang H.P., et al:  HLA-B∗5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol.  Proc Natl Acad Sci U S A 102. 4134-4139.2005; 
16.  Mallal S., Nolan D., Witt C., Masel G., Martin A.M., Moore C., et al:  Association between presence of HLA-B∗5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor abacavir.  Lancet 359. 727-732.2002; 
17.  Hetherington S., Hughes A.R., Mosteller M., Shortino D., Baker K.L., Spreen W., et al:  Genetic variations in HLA-B region and hypersensitivity reactions to abacavir.  Lancet 359. 1121-1122.2002; 
18.  Telenti A., Aubert V., Spertini F.:  Individualising HIV treatment—pharmacogenetics and immunogenetics.  Lancet 359. 722-723.2002;

19. Correia O., Delgado L., Ramos J.P., Resende C., Torrinha J.A.:  Cutaneous T-cell recruitment in toxic epidermal necrolysis. Further evidence of CD8+ lymphocyte involvement.  Arch Dermatol 129. 466-468.1993; 
20. Friedmann P.S., Strickland I., Pirmohamed M., Park B.K.:  Investigation of mechanisms in toxic epidermal necrolysis induced by carbamazepine.  Arch Dermatol 130. 598-604.1994; 
21. Correia O., Delgado L., Roujeau J.C., Le Cleach L., Fleming-Torrinha J.A.:  Soluble interleukin 2 receptor and interleukin 1alpha in toxic epidermal necrolysis: a comparative analysis of serum and blister fluid samples.  Arch Dermatol 138. 29-32.2002; 
22.  Leyva L., Torres M.J., Posadas S., Blanca M., Besso G., O'Valle F., et al:  Anticonvulsant-induced toxic epidermal necrolysis: monitoring the immunologic response.  J Allergy Clin Immunol 105. (1 Pt 1): 157-165.2000;

23. Viard I., Wehrli P., Bullani R., Schneider P., Holler N., Salomon D., et al:  Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin.  Science 282. 490-493.1998; 
24.  Wehrli P., Viard I., Bullani R., Tschopp J., French L.E.:  Death receptors in cutaneous biology and disease.  J Invest Dermatol 115. 141-148.2000; 
25.  French L.E., Tschopp J.:  Protein-based therapeutic approaches targeting death receptors.  Cell Death Differ 10. 117-123.2003;

26. Posadas S.J., Padial A., Torres M.J., Mayorga C., Leyva L., Sanchez E., et al:  Delayed reactions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease severity.  J Allergy Clin Immunol 109. 155-161.2002;

27. Lissia M., Figus A., Rubino C.:  Intravenous immunoglobulins and plasmapheresis combined treatment in patients with severe toxic epidermal necrolysis: preliminary report.  Br J Plast Surg 58. 504-510.2005;

28. Paquet P., Pierard G.E.:  Would cyclosporin A be beneficial to mitigate drug-induced toxic epidermal necrolysis?.  Dermatology 198. 198-202.1999;

29. van der Meer J.B., Schuttelaar M.L., Toth G.G., Kardaun S.H., Beerthuizen G., de Jong M.C., et al:  Successful dexamethasone pulse therapy in a toxic epidermal necrolysis (TEN) patient featuring recurrent TEN to oxazepam.  Clin Exp Dermatol 26. 654-656.2001; 
30. Kardaun S.H.:  Toxic epidermal necrolysis/Stevens Johnson syndrome: Positive outcome after treatment with dexamethasone pulse therapy. J Invest Dermatol 123. (2): 2004;

31. Roujeau J.C., Stern R.:  Severe adverse cutaneous reactions to drugs.  N Engl J Med 331. 1272-1285.1994; 
32.  Knowles S., Shapiro L., Shear N.:  Serious adverse reactions induced by minocycline: a report of 13 patients and review of the literature.  Arch Dermatol 132. 934-939.1996; 
33.  Khoo B., Leow Y.:  A review of inpatients with adverse drug reactions to allopurinol.  Singapore Med J 41. 156-160.2000;

 

Footer logos 1
Footer logos 2
Footer logos 3
Footer logos 4
Footer logos 5